mRNA疫苗突破了传统疫苗的藩篱，但其应用十分依赖超低温冷链。而喷雾干燥是提升其常温稳定性和递送性的关键方案。
mRNA/LNP 为何必须走向干粉化？
mRNA分子本身结构不稳定，极易发生水解和酶解；包封mRNA分子的脂质纳米颗粒(LNP，一般由可电离脂质、磷脂、胆固醇和PEG脂组成）可能在一定温度下发生相变或融合。因此，液态状态下的mRNA疫苗，即使在 2–8 ℃ 的环境中保存也容易逐渐降低活性。
工程上解决mRNA疫苗的不稳定性问题，最直接的办法就是就是将高活性液体体系变成固态干粉，最大限度降低其水分活度与化学反应速率以保持稳定性。
而喷雾干燥不仅能通过雾化液体，使液滴通过热介质快速变成粉末颗粒，还能通过优化配方、控制干燥过程制备出具有特定结构与性能的粉末。因此将喷雾干燥用于mRNA疫苗，是提升其递送效率、提高制剂稳定性和生物利用度的理想选择。
喷雾干燥如何制备mRNA疫苗干粉？工艺流程与关键参数
工艺流程：
原液制备：原液可以是mRNA-LNP 悬浮液也可以是无脂质 mRNA 溶液。但前者对剪切应力和界面行为更敏感，后者则需要在干燥后结合下游载体。
雾化方式：主要有离心雾化、压力雾化、气流式雾化三种，mRNA干燥常使用压力喷嘴或双流体喷嘴，将高活性制剂分散成微米级雾滴，为后续mRNA粉末颗粒快速脱溶和粒径控制奠定初始粒径基础。
干燥条件：将雾滴通入干燥室与热介质接触，传热传质过程完成后，形成固态干粉。进风温度、干燥介质、时间、风量、气流方式等干燥条件与最终mRNA活性、残留水分直接相关。
粒径与形貌控制：粒径的分布、结构、形貌、尺寸等影响肺部给药或肌肉注射的效果。如颗粒>5μm，颗粒空气动力性能弱，无法产生深肺沉积行为。
关键质量属性（CQAs）
工程放大时，需重点关注：
- 重溶后粒径 <200 nm；
- mRNA完整性损失 <10–15%；
- 粉体残余水分 3–5%；
- 空气动力学粒径 1–5 μm；
- 体外转染蛋白表达与毒性保持。
对应到关键工艺参数（CPP）中，需要重点控制出口温度、喷嘴剪切、辅料比例、干燥时间、含水量、雾化气流量、干燥时间等因素。
工程实践中，一般通过控制出口温度低于 LNP 相变温度，同时将粉体含水量稳定在 3–5%，在兼顾稳定性和加工性的前提下，维持 mRNA-LNP 的关键质量属性。在整体最优设计下，mRNA‑LNP 粉体在 4 ℃ 下性能的保持时间显著长于液体制剂。
喷雾干燥mRNA粉体的应用场景：肺部给药、粘膜疫苗与常温储存
肺部给药/吸入制剂
喷雾干燥 mRNA-LNP 干粉最重要的应用场景是肺部吸入制剂，需要制成粒径在1–5 μm 的低密度的可吸入气溶胶以满足肺部吸入并沉积的空气动力学行为。
通过提升雾化压力、气流量以及优化干燥参数（如提高进风温度等），制备出疏松或空心结构的可吸入微粒，使患者吸入时能够顺利通过上呼吸道并沉积到深肺区域。
运用亮氨酸等表面活性氨基酸对辅料配方进行设计，工程上可以在保持 mRNA 活性的前提下，显著提升粉体的分散性和肺部递送效率。
鼻喷/口腔喷雾
对于鼻喷和口腔喷雾制剂，喷雾干燥 mRNA 粉体可用于构建黏膜疫苗，针对鼻腔和上呼吸道黏膜进行靶向治疗。相比于肌肉注射，这类制剂更有利于诱导局部黏膜免疫（如 sIgA）和黏膜相关淋巴组织的免疫应答，有望在源头阻断病毒感染和传播。通过调控颗粒粒径、黏附性和溶蚀速度，可分别适配鼻腔喷雾和口腔喷雾的滞留时间与局部释放需求，为无针、无创给药提供更多剂型选择。
常温或 2–8 ℃ 储存、改善供应链
经过合理配方设计和工艺优化的喷雾干燥 mRNA 粉体，有望在常温或 2–8 ℃ 冷藏条件下保持较长货架期，大幅降低mRNA干粉对冷链的依赖，为大范围的疫苗接种提供更灵活的工程选项。
对于资源受限地区，常温/常规冷链疫苗的应用将打破地域和时间的限制，降低运输成本，提升供应能力。
喷雾干燥mRNA粉体如何设计辅料？
保护性糖类
乳糖、甘露醇和海藻糖等保护性糖类，是 mRNA-LNP 体系喷雾干燥的核心辅料，它们能在干燥过程中形成玻璃态或晶体状基质，将纳米颗粒“冻结”在微观网络中，从而稳定LNP并防止聚集或融合。这样既能限制 LNP 的迁移和聚集，还能通过降低体系的自由水含量来抑制 mRNA 的水解和酶解。
例如，5%乳糖体系可实现重溶后粒径约150 nm、RNA损失<15%的效果。
氨基酸与空气动力学性能：亮氨酸体系
对于肺部给药的 mRNA 干粉，粒径保持在1–5 μm 只是第一步，更关键的是颗粒在吸入过程中的分散性和流动性。添加亮氨酸或三亮氨酸等疏水性氨基酸，可以在颗粒表面形成低能量的疏水外壳，减少颗粒间的范德华力，从而提升粉体分散性和可流动性，还能防止吸湿。这类改性能让粉末形成可吸入气溶胶，提高深肺沉积率和实际生物利用度。
脂质纳米颗粒（LNP）组成优化
LNP 的组成必须经过精心设计，以承受喷雾干燥过程中遇到的热应力和剪切应力。传统 MC3-DSPC 体系在约 50 ℃ 附近发生相变，在高温干燥条件下容易出现结构重排和融合。
因此越来越多研究转向采用具有更高相变温度的可电离脂质（如 3060i10）并配合 DOPE 作为辅脂，以在更高温度下保持 LNP 的结构完整性，确保 mRNA 得到有效保存。还可以引入高 Tm脂质（如饱和磷脂 DSPC）以拓宽干燥温度窗口。
通过提高 LNP 的热稳定性，可以保持在进风 90 ℃ 的喷雾干燥窗口下，仍然实现快速脱水，在保持 mRNA 活性的同时实现高效干燥。
mRNA干粉三种制剂路线：喷雾干燥VS冷冻干燥VS喷雾冷冻干燥
| 工艺 | 工艺特点 | 产品特点 | 核心优势 | 产能与成本 | 适用场景 | 对mRNA/LNP 结构的影响 |
| 喷雾干燥 | 高温、快速、连续。 | 颗粒结构、分布、形貌等高度可控。 | 连续化、高通量，粒径可通过配方、辅料设计和参数控制实现工程化。 | 产能大、效率高。
能耗、成本低。 |
大规模生产场景。
用于非注射途经的疫苗或药物，如干粉吸入剂。 |
热/剪切应力较大，存在固有高温缺陷，可能导致活性损失，需依赖配方保护。 |
| 冻干 | 低温、批次式、周期长。 | 保留原始结构，含水量低。 | 工艺成熟，低温脱水，适合热敏性mRNA分子。水分含量极低，稳定性好。 | 产能小，效率低
能耗与成本高。 |
稳定性要求高的传统注射剂，如注射重溶型制剂。 | 热应力小，但冷冻和界面应力可能损伤 LNP结构 |
| 喷雾冻干 | 雾化 + 冻干。温度温和、效率提高 | 颗粒多为空心或多孔结构。 | 颗粒可控且无高温热损伤风险。粉末疏松多孔，十分适合肺部给药。 | 产能中等。
投资大、能耗高，成本极高。 |
高附加值的药物制剂，如吸入式mRNA药物。 | 热损伤小，颗粒空心/多孔，密度低。 |
喷雾干燥在 mRNA粉体领域的未来技术趋势
平台化与QbD工程
喷雾干燥mRNA工艺正向质量源于设计（QbD）体系发展，建立与监管兼容的工艺‑分析模型，定义关键工艺参数（CPP）与在线监测（PAT）策略，以确保不同配方和生产规模下疫苗的一致性、安全性和有效性。但对于新型mRNA药物的监管与质量控制依然十分重要且充满挑战。
优化赋形剂和脂质纳米颗粒（LNP）设计
面向研发新型LNP配方，如研发具有热稳定性（更耐热、相转变温度更高）的可电离脂质，将进一步提高喷雾干燥mRNA粉末的稳定性。此外，赋形剂不仅要优化其稳定性，还要优化其与免疫系统和呼吸道黏膜等的相互作用，从而增强mRNA疫苗的治疗效果。无脂质（lipid-free）mRNA 喷雾干燥配方、玻璃态多糖微粒技术等
冷链与全球可及性
随着全球对mRNA疫苗需求的不断增长，放大喷雾干燥工艺，实现常温或 2–8 ℃ 稳定 mRNA 粉体疫苗的产业化 ，将降低全球分销成本，扩大资源受限地区疫苗的普及范围。
多通路给药可能性
除肺部吸入外，将喷雾干燥mRNA粉体用于鼻吸、口腔、皮肤等黏膜免疫方向，不仅扩展了mRNA的应用场景更创新了给药途经。
与连续生产相结合
未来的mRNA疫苗一定涉及连续化生产，喷雾干燥技术本身的连续化特性，将联结智能化、连续化制造、模块化生产线与新型mRNA疫苗，实现的mRNA疫苗的平台化制备。
结论
喷雾干燥是开发稳定、有效的mRNA疫苗的关键技术，能够生产适用于吸入和注射的粉末。通过利用先进的赋形剂设计、优化的脂质纳米颗粒（LNP）配方和精确的工艺控制，喷雾干燥的mRNA粉末在稳定性、递送效率和可扩展性方面具有显著优势。随着mRNA疫苗领域的不断发展，喷雾干燥无疑将在推进下一代治疗性mRNA产品的研发中发挥关键作用。
FAQ
为什么喷雾干燥对mRNA疫苗如此重要？
喷雾干燥技术能够稳定mRNA，延长其保质期，并可生产吸入式干粉，从而简化分销和储存。
喷雾干燥技术在mRNA递送方面的主要优势是什么？
它能够提高稳定性，缩短处理时间，并可生产粒径可控的粉末，从而优化肺部递送。
辅料的选择如何影响喷雾干燥过程中mRNA的稳定性？
糖类和氨基酸等辅料能够保护mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）免受热应力和剪切应力的影响，从而提高稳定性并确保高效递送。
喷雾干燥和冷冻干燥在mRNA疫苗生产中的区别是什么？
喷雾干燥速度更快、成本更低，但需要精心配制。冷冻干燥能够更好地保存热敏成分，但速度较慢、成本更高。
喷雾干燥技术在mRNA疫苗生产中的未来发展趋势是什么？
未来将着重于标准化工艺、优化辅料和连续生产，并强调通过室温稳定的制剂实现全球可及性。
